Влияние внешней среды на развитие организма. Критические периоды в онтогенезе человека. Тератогенные факторы. Аномалии и пороки развития. Токсическое действие лекарственных препаратов Показания к периконцепционной профилактике ВПР
Многие лекарственные вещества, назначаемые во время беременности, проходят через плацентарный барьер и поступают к плоду.
Известно несколько вариантов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегчённая диффузия, активный транспорт и другие. Процессы ультрафильтрации, зависимые от величины молекулярной массы химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превышает 100 Д. Большинство лекарственных веществ, применяемых в акушерстве, имеет большую массу, и для них подобный механизм неактуален. Но многие лекарства имеют молекулярную массу 250–500 Д и проникают через плаценту довольно легко. Процесс диффузии означает переход вещества из области большей концентрации в область меньшей. С помощью такого механизма осуществляется трансплацентарный переход большинства липотропных лекарств. Облегчённая диффузия отличается от простой тем, что перенос химических соединений через плацентарную мембрану по градиенту концентрации осуществляется специальными носителями (белками- ферментами) с большей скоростью, чем это возможно при простой диффузии. Таким путём, например, осуществляется перенос аминокислот. При активном транспорте лекарственных веществ через плаценту их переносят специальные носителимолекулы. Эти процессы сопряжены с энзиматической активностью плаценты и осуществляются с затратой энергии.
Плацента, в том числе ранняя, - метаболически активный орган, обладающий ферментными системами. Она содержит энзимы, способные играть определённую роль в интенсивности переноса некоторых групп лекарств через плаценту и катализировать биотрансформацию лекарств. Поэтому плацента служит своего рода местом конечной биохимической защиты от экзогенных веществ перед тем, как они попадут в кровоток плода. Для переноса химических веществ имеет значение толщина плацентарной мембраны: в начале беременности она имеет относительно большую толщину (25 мкм), а в последний триместр беременности толщина эпителиального слоя трофобласта резко уменьшается до 2 мкм к моменту родов, что в значительной степени облегчает прохождение препаратов. Различные заболевания, включая сахарный диабет, гестоз, существенно влияют на проницаемость плацентарной мембраны.
Значительное влияние на трансплацентарный переход оказывает способность лекарственного средства связываться с белками крови. Чем выше способность его к подобному связыванию, тем медленнее оно проникает через плаценту.
До конца 70х годов существовало заблуждение о том, что препарат, не проникающий через плаценту к плоду, безвреден и его можно широко применять для анте и интранатальной терапии. В 1969 г. были опубликованы результаты экспериментальных исследований И.П. Романюгина, установившего, что введение беременным самкам крыс окситоцина и виадрила ухудшает ряд показателей жизнедеятельности плода, в то время как поступление этих препаратов непосредственно к внутриутробным плодам не вызывает изменений в их состоянии. Автор полагал, что это обстоятельство можно объяснить отрицательным влиянием указанных препаратов на плаценту. Проведённые исследования биоэнергетики плаценты подтвердили угнетение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях плаценты под влиянием внутривенного введения окситоцина. Менее вредным оказалось его подкожное введение. Практически не вызывала изменений биоэнергетики стимуляция родовой деятельности внутривенным введением окситоцина на фоне серотонина, что можно объяснить электроннодонорными свойствами последнего и стимуляцией им адаптационных реакций через циклазные системы.
Значительно ухудшает биоэнергетику плода предион (виадрил), применяемый с целью обезболивания родов. В то же время использование для обезболивания родов оксибат натрия (оксибутирата натрия) не только не приводит к нарушениям окислительновосстановительных процессов в митохондриях плаценты, но даже несколько стимулирует их дыхательную активность.
Следует иметь в виду, что, помимо трансплацентарного обмена лекарств, возможен и параплацентарный их переход.
Органы плода, особенно желудочнокишечный тракт, непосредственно связаны с амниотической полостью и наполняющей её жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные средства легко поглощаются плодом.
Кишечник и почки участвуют в экскреции. Указанные способы транспорта веществ включают не только кровь матери и плода, но также околоплодные воды и мочу плода.
По действию на плод лекарственные препараты подразделяют на три основные группы:
- не проникающие через плаценту и, следовательно, не оказывающие прямое влияние на плод;
- осуществляющие трансплацентарный переход и влияющие на плод;
- проходящие через плаценту и накапливающиеся в организме плода.
Необходимо отметить, что для веществ, способных проникать через плаценту, не существует пропорциональной зависимости токсичности от степени их проникновения.
Вещества, обладающие токсическим эффектом, могут быть классифицированы по их способности вызывать неспецифические и специфические токсические эффекты у плода.
Неспецифические реакции могут быть индуцированы большинством препаратов в случае превышения их дозировки.
Вещества, проявляющие специфический эффект, воздействуют на развитие плода независимо от того, оказывают они токсическое действие на материнский организм или нет.
Специфическое токсическое действие препаратов может носить характер эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного эффекта.
Эмбриотоксическое действие особенно проявляется в первые три недели беременности за счёт влияния препарата на зиготу и бластоцисту. Подобным действием обладают некоторые антибиотики, а также гормоны (например эстрогены), цитостатики, барбитураты, сульфаниламидные препараты.
Фетотоксическое действие фармакологических препаратов проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или возникновении того или иного специфического побочного эффекта. Фетотоксическое действие препаратов может выражаться в виде как структурных, так и функциональных отклонений. Так, например, индометацин, как и большинство НПВС, получаемых беременными в I триместре, ведёт к ЗРП.
Тератогенное действие - свойство физического, химического или биологического фактора, в частности лекарственного средства, вызывать нарушения процессов эмбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий развития.
Характер порока определяется сроком гестации. Химические вещества могут существенно влиять на развитие органов в период их интенсивного формирования. Некоторые авторы выделяют «классический тератогенный период», во время которого отмечается наибольший тератогенный эффект веществ. Это связано с тем, что определённое нарушение морфогенеза соответствует действию конкретного вещества на органымишени в период их интенсивного формирования. Длительность «классического тератогенного периода» - 31–71 день от последней менструации (5– 10 недель гестации), что соответствует началу формирования основных органов и тканей (от сердца и ЦНС до нёба и ушных раковин).
Действие некоторых химических веществ может быть замедленным, отсроченным, возможно наличие латентного периода, длящегося годы: от воздействия вещества на плод до обнаружения его эффекта. Диэтилстильбэстрол - классический пример тератогена замедленного действия. С 1940 по 1971 г. 6 000 000 матерей и их детей подверглись действию этого эстрогена, который назначали для лечения невынашивания и преждевременных родов. У женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол, повышается риск развития аденокарциномы шейки матки и влагалища (очень редкая форма рака у женщин в возрасте до 50 лет), а у мужчин - болезней репродуктивной сферы.
Необходимо учитывать, что тератогенное действие могут оказывать не только препараты, которые женщина получает во время беременности. Некоторые из них, используемые до зачатия, вызывают пороки развития плода. Например, ретиноиды - тератогены с длительным латентным периодом, могут повлиять на развитие плода даже в случае, если курс их применения завершён до зачатия.
Приём лекарственных средств отцом сказывается на гаметогенезе и может вызвать пороки развития плода. К таким препаратам относят средства для наркоза, противоэпилептические средства, диазепам, спиронолактон, циметидин.
Например, приём диазепама отцом увеличивает вероятность незаращения верхней губы и/или твёрдого нёба у будущего ребёнка. В сперме мужчин, получающих противоэпилептические средства, особенно фенитоин, обнаружены морфологически изменённые и малоподвижные сперматозоиды.
Термин «тератогенность» некоторые авторы используют довольно широко. Они вносят в это понятие все отклонения от нормы в процессе развития с момента оплодотворения до родов: смерть, уродства, задержку развития, функциональную недостаточность.
Некоторые авторы выделяют «поведенческую тератогенность». Она заключается в нарушении поведения, интеллекта, памяти в постнатальной жизни у человека, подвергшегося перинатальному (или неонатальному) воздействию ксенобиотиков, в том числе лекарств. У человека достоверно установлено отрицательное воздействие на поведение потомства этанола, ряда наркотических анальгетиков, фенитоина, половых гормонов. В экспериментах на животных выявлен значительный ряд фармакологических агентов, воздействие которых нарушает поведение в постнатальной жизни. К таким веществам относят: хлорпромазин, галоперидол, фенитоин, кортикостероиды, половые гормоны, ретинол, цитостатики. Эти вещества нарушают выработку условных рефлексов, приводят к взрывообразным вспышкам гиперактивности, нарушениям социального поведения.
Наиболее достоверную информацию о наличии риска применения того или иного препарата дают прямые клинические наблюдения. Однако эти данные малочисленны. Клиническим наблюдениям должно предшествовать экспериментальное изучение свойств фармакологического препарата в опытах на лабораторных животных.
Первичная основа для использования животных в биологических экспериментальных системах - то обстоятельство, что известные основные химические препараты, тератогенные для человека, чаще всего бывают тератогенными для животных. Но обратная взаимосвязь отмечается не всегда, и вещество, безвредное для животных, не всегда безопасно для человека. Это связано с межвидовыми различиями, которые обусловлены разницей во внутренней чувствительности эмбриональных и фетальных процессов к проникновению химических веществ, скоростью эмбриогенеза, особенностями фармакокинетических факторов.
Хотя известно почти 1000 химических веществ, оказывающих тератогенный эффект на животных, доказано тератогенное действие только нескольких химических веществ, влияющих на человека. К ним относят: алкоголь, химиотерапевтические препараты (антиметаболиты, алкилирующие средства), антиконвульсанты (триметадион, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид.
В 1991 г. начала работать международная комиссия ВОЗ по контролю за применением лекарственных средств во время беременности. По её данным, 86% наблюдаемых женщин принимали лекарства, получая при этом в среднем 2,9 препаратов (от 1 до 15), назначенных врачом.
По данным В.В. Абрамченко (1994), 80–90% женщин во время беременности принимают лекарства, 40–60% используют их в I триместре беременности, 25% принимают их длительное время.
Большинство врачей всего мира приняло решение прекратить бесконтрольное применение лекарств во время беременности. Реализуются государственные программы, контролирующие применение лекарственных средств.
Одним из шагов по организации безопасного лечения во время беременности стало обязательное введение специальной маркировки лекарственных средств. Маркировки содержат информацию о степени риска применения препарата во время беременности и уровне исследований, доказывающих его безопасность. Например, классификации, введённые правительством Австралии (An Australian cate- orisation of risk of dru- use in pre- nancy) и Управлением питанием и медикаментами США (FDA - US Food and Dru- Administration), очень схожи и содержат 5 основных категорий:
· Категория А - препарат, который был использован большим количеством беременных (в том числе и при контролированных исследованиях) и женщин детородного возраста, при этом не существует обоснованных данных, что это привело к увеличению частоты пороков развития плода, не выявлено прямых или непрямых побочных эффектов на плод (пример: фолиевая кислота, левотироксин натрия).
· Категория В - исследование препарата на животных доказало безопасность препарата, но нет данных клинических испытаний, либо при исследовании на животных выявлены побочные эффекты, которые не были подтверждены клиническими испытаниями (пример: амоксициллин).
· Категория С - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) неблагоприятные побочные эффекты, но не вызывает пороков развития (побочные эффекты могут быть обратимыми), либо исследования на животных доказали опасность препарата, но клинические испытания не проводили. Лекарственное средство данной категории следует назначать только в тех случаях, если польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода (пример: нифедипин, омепразол).
· Категория D - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) необратимые неблагоприятные побочные эффекты, пороки развития. Либо исследования доказали опасность препарата для людей, но, несмотря на это, возможно применение препарата по жизненным показаниям, когда более безопасные препараты неэффективны (пример: фенитоин, пропилтиоурацил).
Препарат противопоказан беременным и женщинам, у которых беременность может наступить (пример: варфарин, талидомид).
В приложении представлены данные о безопасности использования различных групп лекарственных средств и влиянии их на плод.
Влияние на плод отдельных групп препаратов, принимаемых во время беременности
К наиболее употребляемым средствам относят центральные нейротропные гипотензивные средства метилдопа и клонидин (категория В). Механизм их действия не совсем обычен: они оказывают частичный центральный aагонистический эффект и в то же время тормозят симпатическую активность на уровне преганглионарных симпатических окончаний. В связи с тем что на фоне данных препаратов уменьшается экскреция натрия и воды, целесообразно сочетать их назначение с диуретиками. Следует учитывать, что при высоких дозировках плод способен кумулировать препараты, что может понизить возбудимость его ЦНС, вызвать депрессивное состояние.
Опасным осложнением может быть развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени при длительном применении препаратов.
Ганглиоблокаторы. Гексаметония бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин) и другие препараты всё реже применяют в акушерстве. Необходима осторожность в их применении изза возможного ухудшения маточноплацентаргного кровообоащения. Описаны случаи смерти плода в связи с гипоксией.
Симпатолитики. Резерпин и другие подобные препараты нарушают передачу возбуждения на уровне пресинаптической мембраны адренергических волокон. При длительном применении возможно истощение катехоламинов в головном мозге, что ведёт к угнетению ЦНС плода, сонливости, депрессии новорождённого. Может вызывать задержку развития плода. Во время беременности необходимо применять с большой осторожностью.
bАдреноблокаторы. Пропранолол, атенолол, метопролол (категория С), обладая структурным сходством с эндогенными катехоламинами, связываются с рецепторами постсинаптических мембран. Следует избегать их применения в I триместре и за несколько дней до родов в связи с возможными побочными эффектами. Препараты данной группы вызывают снижение почечного кровотока и падение гломерулярной фильтрации. Снимая тормозящий эффект адреномиметиков, препараты могут привести к преждевременным родам, ухудшают маточноплацентарное кровообращение, что чревато задержкой развития плода. Действие на плод проявляется в развитии брадикардии, гипогликемии, желтухи, угнетении дыхания новорождённого.
Вазодилататоры. Различают венозные, артериолярные и смешанные вазодилататоры. К типичным венозным вазодилататорам относят нитроглицерин. Он снижает АД у матери, улучшает фетоплацентарное кровообращение.
Считается, что он не снижает артериальное давление плода. Однако препарат отнесён к категории С, и его применение рекомендовано только во время родов. Гидралазин (категория С) - артериолярный вазодилататор. У женщин может вызвывать тахикардию, стенокардию, нарушение функций ЖКТ, сопровождающееся рвотой.
Диазоксид - тиазидиновое производное, обладающее сосудорасширяющим действием. Препарат, проходя через плаценту, тормозит секрецию инсулина плодом, что может вести к длительной гипергликемии.
Блокаторы кальциевых каналов препятствуют входу ионов кальция в клетку через потенциалозависимые каналы цитоплазматической мембраны. В результате этого вещества данной группы оказывают расслабляющее действие на сосуды, желудочнокишечный тракт, мочевыводящие пути, матку. Различают следующие химические группы блокаторов кальциевых каналов:
· фенилалкиламины: верапамил;
· бензодиазепины: дилтиазем;
· дигидропиридины: нифедипин, никардипин, нимодипин, исрадипин;
· дифенилпиперазины: циннаризин, лидофлазин;
· производные тетралина: мибефрадин.
Существует опыт применения данных препаратов во время беременности при гипертензивных состояниях, преждевременных родах, при асимметричной форме задержки роста плода. Однако к использованию этих лекарств необходимо относиться крайне осторожно. Действие их на плод изучено недостаточно. Большинство препаратов этой группы относят к категории С. Известно негативное действие на плод, связанное с применением больших дозировок, что выражается в ухудшении маточного кровотока.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II, который вызывает вазоспазм, способствует высвобождению альдостерона. Препараты данной группы (каптоприл, саралазин) противопоказаны в течение всей беременности, так как их приём приводит к задержке развития плода, маловодию, поражению почек плода.
Антигипертензивной активностью обладают лекарственные растения: цветки боярышника, трава пустырника, трава сушеницы, цветки ромашки, семена тмина, корень валерианы, трава омелы белой. Их необходимо применять в виде сборов. Существуют биологически активные добавки (БАД), нормализующие артериальное давление. К ним относят: циркулин, боярышник, гипотензин плюс.
Диуретики. Мочегонными средствами называют вещества, вызывающие увеличение выведения из организма мочи и уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях.
Назначение диуретиков необходимо по строгим показаниям, особенно при гестозе. Необходимо руководствоваться выраженностью нарушений концентрационной и выделительной функции почек, наличием симптомов перегрузки правых отделов сердца. Применяют препараты всех трёх групп, однако следует помнить, что производные спиронолактона (категория С) противопоказаны при исходной почечной недостаточности, не рекомендуется их применение до 12 недель беременности. Триамтерен (категория С) следует назначать только по строгим показаниям.
Длительная терапия тиазидовыми диуретиками может привести к значительным нарушениям электролитного баланса у матери и плода. Гидрохлортиазид (категория D) противопоказан при беременности. Применение салуретиков перед родами может стать причиной гипербилирубинемии у новорождённого. Некоторые авторы рекомендуют избегать назначения фуросемида (категория С) во время беременности. Чем меньше срок гестации, тем выраженнее задержка фуросемида у плода. Обнаружились и отдаленные последствия применения фуросемида, который действует как поведенческий тератоген, вызывая повышенную раздражительность и возбудимость детей.
Необходимо учитывать, что, по данным нескольких контролируемых исследований, применение диуретиков во время гестоза не только не улучшает отдаленные результаты, но и может ухудшить прогноз родов.
Следует обратить внимание на большой спектр растительных диуретиков, токсический эффект которых выражен гораздо меньше. Мочегонными свойствами обладают листья брусники, ортосифона тычиночного, толокнянки, цветки василька синего. При отёках беременных рекомендовано применение сборов, содержащих также листья и почки берёзы, корень солодки, ягоды брусники, траву хвоща полевого, листья вахты трёхлистной, измельчённые плоды шиповника. Возможно применение БАД.
Противовоспалительные препараты. Наиболее распространённая группа этого направления - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эта группа препаратов обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами одновременно с особенно выраженной противовоспалительной активностью. К препаратам этой группы относят ряд производных фенилпропионовой, фенилуксусной кислот [ибупрофен, диклофенак (категория В)], соединения, содержащие индольную группу (индометацин (категория С)), препараты пиразолонового ряда [фенилбутазон (категория С)]. Нередко эти лекарства беременные применяют при самолечении в различные сроки беременности, не отдавая себе отчёт в том, какие последствия это повлечёт. Препараты данной группы, за редким исключением, противопоказаны в III триместре беременности (переходят в категорию D) изза опасности преждевременного закрытия артериального протока. В ближайшие часы после введения препараты данной группы приводят к снижению пульсационных показателей сосудов плода. В ранние сроки беременности также необходимо избегать приёма НПВС, так как они обладают эмбриотоксическим действием, могут приводить к гипоплазии левого желудочка, дефектам межжелудочковой перегородки. Наиболее безопасным средством данной группы можно считать ацетилсалициловую кислоту. Существуют результаты контролируемых исследований, которые позволяют считать аспирин (в малых дозах - до 100 мг/сут) безопаcным во II и III триместрах беременности. Ранее считали, что приём аспирина приводит к внутренним кровоизлияниям плода, однако в настоящее время этот факт не находит подтверждения в научных исследованиях.
Проведённое многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование (CLASP) по профилактическому применению малых доз аспирина (60 мг) у беременных группы высокого риска развития акушерской и перинатальной патологии с отягощённым акушерским и соматическим анамнезом показало, что длительное назначение малых доз аспирина, начиная со второй половины беременности, не оказывало влияния на частоту развития гестоза и гестационной гипертензии, но способствовало снижению частоты тяжёлых форм этих осложнений, была отмечена чёткая тенденция к пролонгированию беременности, снижению частоты преждевременных родов и рождения маловесных детей. Накоплен опыт применения микродоз ацетилсалициловой кислоты у пациенток с угрозой раннего самопроизвольного выкидыша, а также с экстрагенитальными заболеваниями, начиная с ранних сроков гестации. Включение в комплекс профилактических и лечебных мероприятий первичной ПН микродоз аспирина способствовало улучшению кровотока в микрососудах, коррекции тканевой гипоксии и подавлению апоптоза. Несмотря на отсутствие снижения частоты развития гестозов у женщин с отягощённым течением настоящей беременности, отмечали достоверное снижение их тяжести на фоне приёма микродоз аспирина с ранних сроков гестации. В малых дозах ацетилсалициловая кислота воздействует на соотношение простациклин/тромбоксан, избирательно ингибирует синтез тромбоксана, таким образом влияя на агрегационные свойства крови и микроциркуляцию. Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу эндотелиальных клеток, в которых синтезируется простациклин, также описаны мембраностабилизирующие эффекты аспирина.
В последние годы все большее внимание специалистов направлено на новую группу НПВС - селективные ингибиторы циклооксигеназы2. К ним относят: целекоксиб, вальдекоксиб, рефекоксиб. Их преимущества, по сравнению с классическими НПВС, заключаются в значительно меньшей токсичности, меньшем влиянии на плод, высокой эффективности. Например, в 2002 г. было проведено контролируемое исследование, в котором сравнивали безопасность применения селективного ингибитора циклооксигеназы2 целекоксиба и индометацина (неселективного НПВС). Учёные пришли к выводу, что целекоксиб значительно безопаснее индометацина. Существует предположение, что селективные НПВС можно применять для лечения преждевременных родов, исследования in vitro подтверждают их выраженную токолитическую активность.
Необходимо учитывать, что существуют лекарственные растения и БАД, обладающие противовоспалительными свойствами. Например, масло примулы вечерней облегчает боль и снимает воспаление, успокаивающе влияет на нервную систему. Его препараты рекомендуют при острых и особенно хронических, длительно текущих воспалительных процессах, обостряющихся во время беременности, в том числе болезнях, передаваемых половым путём, болезнях органов дыхания и мочевыведения. В перинатальном аспекте перспективно их длительное применение в сочетании с антиоксидантами (витамин Е в виде суммы токоферолов) при плацентарной недостаточности, обусловленной или сочетающейся с хронической инфекцией, а также длительной интоксикацией.
Глюкокортикоиды. Системное применение глюкокортикоидов безопасно только в случае надпочечниковой недостаточности у матери, когда применяют дозировки, близкие к физиологическим. Глюкокортикоиды отнесены к категории С, то есть для их назначения необходимы веские причины (системные заболевания соединительной ткани, гормонозависимая бронхиальная астма). Иногда терапевтический эффект от этих препаратов у матери больше принимается во внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Но следует помнить, что длительный приём преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке развития плода. При длительном применении преднизолона (категория В) в последнем триместре беременности у новорождённого можно наблюдать гипогликемию, адреналовые кризы. Описаны случаи мертворождения при приёме женщиной кортизола в течение всей беременности (на аутопсии атрофия коры надпочечников). Для профилактики болезни гиалиновых мембран назначают глюкокортикоиды незадолго до родов. Максимальный эффект достигается у детей, рождённых более чем через 24 часа и менее чем через 7 дней после начала лечения. Глюкокортикоиды снижают не только опасность развития респираторных заболеваний, но и некоторых других форм неонатальной патологии. Так, риск внутрижелудочковых гематом уменьшается вдвое после применения кортикостероидов.
Положительный эффект отмечают и в случае некротического энтероколита. Фитогормоны, в частности корень солодки, оказывают кортикостероидоподобное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие, их можно применять для предгравидарной подготовки во время беременности, позволяя снизить дозу назначаемых кортикостероидов.
Антигистаминные препараты. Гистамин играет важную роль в процессе развития плода. Он легко проходит плацентарный барьер, обеспечивает нормальные условия для имплантации и развития зародыша, так как способствует превращению клеток стромы эндометрия в децидуальную ткань. Влияя на проницаемость мембран, он регулирует процессы обмена между матерью и плодом, органогенез. Поэтому к назначению антигистаминных препаратов во время беременности следует относиться с особой осторожностью. В литературе есть данные о тератогенности антигистаминных препаратов. Меклизин и циклизин могут вызвать у плода стеноз привратника, синдактилии, атрезию анального отверстия, гипоплазию лёгких, мочевого пузыря, почек, гидроцефалию. Применение их в ранние сроки беременности вызывало резорбцию плода. Доказано, что частота аномалий составляет 5% (против 1,5% в популяции). Приём матерью дифенгидрамина незадолго до родов может привести к возникновению у ребёнка генерализованного тремора, диареи через несколько часов после рождения (проявление интоксикации димедролом).
Если мать длительно принимала димедрол, у новорождённого может возникнуть абстинентный синдром, проявляющийся беспокойством, повышенной возбудимостью, судорогами.
Антидиабетические средства. Вредное влияние на плод антидиабетических препаратов установить сложно, так как сам по себе сахарный диабет может приводить к аномалиям развития плода.
Инсулин (категория В) имеет большую молекулярную массу и почти не проникает через плацентарный барьер, поэтому оказывает минимальное влияние на плод. Во время беременности женщины, страдающие сахарным диабетом, должны применять инсулин. В последнее время появились сведения о возможной способности инсулина увеличивать вероятность пороков сердца у детей. Информация требует глубоких исследований.
При применении сульфаниламидных гипогликемических средств отмечают высокий уровень перинатальной смертности, при применении хлорпропамида (категория D) - 63%, толбутамида (категория D) - 23%. Отмечают нарушение процесса имплантации, резорбцию плода, остановку роста, в 6–13% случаев выявляют аномалии развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта, анэнцефалия). Применение данных препаратов во время беременности противопоказано. Также следует отказаться от глибенкламида, глипизида, метформина, репаглинида.
Добиться основной цели в решении актуальной проблемы «диабет и беременость» - нормогликемии - при уменьшении приёма инсулина и производных сульфаниламидов можно с помощью растительных препаратов (створок фасоли, листьев черники, измельчённого корня лопуха, резаной соломы овса, семян льна, листьев двудомной крапивы, листьев берёзы, корня одуванчика, травы зверобоя, листьев земляники, корня заманихи высокой, травы хвоща полевого, плодов шиповника, травы череды, корня девясила, цветов ромашки, листьев мяты перечной).
Сердечные гликозиды. Они легко проникают через плацентарный барьер. При их применении устанавливается одинаковая концентрация вещества в плазме матери и плода. Однако существует мнение, что плод обладает повышенной резистентностью к сердечным гликозидам. Некоторые авторы утверждают, что в I триместре беременности плод подвержен выраженному влиянию дигитоксина и дигоксина (категория В), что приводит к брадикардии.
Данных о тератогенном действии сердечных гликозидов не получено.
Антикоагулянты. В связи с тем что при беременности часто создаются условия для возникновения тромбозов, вопрос о применении антикоагулянтов актуален. Длительное время препаратом выбора во время беременности был гепарин натрия (категория В). В силу своей высокой молекулярной массы он почти не проходит плацентарный барьер и, следовательно, не оказывает непосредственного влияния на плод. Препарат можно применять при любом сроке беременности. Однако существуют определённые неудобства его использования: необходимость контроля времени свертывания крови при продолжительном введении, возможность возникновения тромбоцитопении. Поэтому некоторые авторы предлагают использовать низкодозированный гепарин, который лишён недостатков, свойственных гепарину.
В качестве профилактического средства во II и III триместре беременности возможно применение малых доз ацетилсалициловой кислоты.
Для профилактики тромботических осложнений рекомендуют экстракт черники. Он содержит более 15 различных антоцианозидов, которые улучшают функционирование клеточных мембран, предотвращают агрегацию кровяных телец, препятствуя образованию тромбов, разрушению коллагена, укрепляющего стенки кровеносных сосудов.
Экстракт черники обладает также антиоксидантными свойствами, что позволяет использовать оба этих эффекта при нарушениях тонуса сосудов и гипоксии.
Противоинфекционные средства. Большинство противоинфекционных средств отрицательно влияют на плод, поэтому лишь ограниченное их число используют при беременности. В случае с данной группой препаратов необходимо особенно тщательно учитывать соотношение пользы для матери и риска для плода.
Антибиотики. Наиболее безопасны для плода антибиотики группы пенициллинов (бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, амоксициллин) и группы цефалоспоринов (цефалексин, цефалотин, цефалоридин).
Бензилпенициллин (категория В) достаточно легко проникает через плаценту (25–75%). Из крови плода вещество быстро поступает в ткани. По данным экспериментальных исследований и клинических наблюдений, пенициллин безопасен для плода. Однако имеются экспериментальные исследования на животных, которые показали эмбриотоксическое действие при совместном применении пенициллина и сульфаниламидов (отмечены деформация конечностей, разрыв передней брюшной стенки, микрофтальмия, гидронефроз).
Особенность ампициллина (категория В) - его способность накапливаться в амниотической жидкости (на фоне снижения его концентрации в крови плода). Поэтому целесообразно терапевтическое применение ампициллина при хориоамнионите. Препарат не обладает ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием.
Цефалоспорины (категория В) различны по фармакологическим свойствам. Цефалотин и цефалоридин быстро проходят через плаценту (до 100%), цефалексин в меньшей степени (40%). Препараты можно использовать при лечении инфекции плода. Цефалоспорины могут приводить к гипопротромбинемии изза снижения обмена витамина К, что представляет опасность кровотечений.
Имипенем - bлактамный антибиотик. Широко используется, не обладает фетотоксическим и тератогенным действием.
Эритромицин (категория В) - макролид. Считается относительно безвредным антибиотиком. Имеет невысокую степень проникновения через плаценту (10–12%). Однако следует иметь в виду, что эритромицин способен накапливаться в печени плода, обладает гепатотоксичностью. Исключение составляет эритромицина эстолат (категория Х), который ввиду гепатотоксичности противопоказан при беременности.
Левомицетины медленно выводятся из организма плода, оказывают тератогенное, эмбриотоксическое действие. В экспериментах на животных под влиянием хлорамфеникола (левомицетина) отмечено появление анофтальмии, гидронефроза, а также снижение массы тела. Применение левомицетина во время беременности опасно изза возможности развития у плода «серого» синдрома, связанного с нарушением процесса глюкуронизации в печени.
Индекс проницаемости плаценты для тетрациклинов 25–70%. К ним относят тетрациклин (категория D), доксициклин (категория D) и другие. В экспериментах на животных отмечают накопление этих препаратов в костной ткани, закладках зубов. Наблюдают деформацию конечностей, снижение массы тела, гибель плода, гидронефроз.
Тетрациклины могут вызывать жировую дистрофию печени, нарушение синтеза белка. Поэтому применение тетрациклинов во время беременности противопоказано.
Аминогликозиды в различной степени способны проходить плацентарный барьер. Амикацин (категория С), стрептомицин (категория D) - 100%, канамицин (категория D) - 20–50%. Аминогликозиды обладают ототоксичностью, нефротоксичностью. Наиболее токсичен стрептомицин. Токсичность максимально проявляется при приёме препаратов с 12 по 20 неделю беременности. Аналогичными свойствами обладают и гентамицин (категория С), тобрамицин (категория С), сизомицин. Аминогликозиды противопоказаны во время беременности.
Противогрибковые препараты (нистатин, миконазол), применяемые местно у беременных, не оказывают эмбриофетотоксического действия. Однако системное применение препаратов не рекомендовано, поскольку последствия изучены мало.
Сульфаниламидные препараты преодолевают плацентарный барьер и проникают к плоду. Они способны вытеснять билирубин из связи с белком, усиливая желтуху, увеличивая опасность билирубиновой энцефалопатии. Наибольшую опасность для беременных представляют сульфаниламиды пролонгированного действия. Противопоказано применение во время беременности комбинированных препаратов, содержащих триметоприм (категория С), который нарушает синтез фолиевых и нуклеиновых кислот в тканях плода.
Также во время беременности противопоказаны фторхинолоны (категория С): офлоксацин, ципрофлоксацин.
Нитрофураны (категория В) переходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости в ограниченном количестве, однако они могут стать причиной гемолиза крови у плода вследствие влияния на глюкозо6фосфатдегидрогеназу. Не рекомендовано назначение нитрофуранов в I триместре, в конце беременности и в родах.
Метронидазол - антипротозойное средство. Легко преодолевает плацентарный барьер и проникает к плоду. В экспериментах на животных и в клинических наблюдениях не отмечено фетотоксического влияния препарата, поэтому полагают, что метронидазол безопасен. Однако есть данные о способности метронидазола угнетать ряд печёночных ферментов плода, также существуют сведения о тератогенной его активности. Препарат противопоказан в I триместре беременности.
Противотуберкулёзные средства вызывают значительные поражения плода. В случае применения в I триместре беременности гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид) возникают грубые аномалии развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, гипоспадия, заращение анального отверстия и другие). Эти препараты нейротоксичны и вызывают нейроплегию.
Противовирусные препараты. Среди противовирусных препаратов наиболее приемлемым считают ацикловир (категория С), однако его назначение требует строгих показаний. Чем ближе к сроку родов его назначают, тем меньших последствий можно ожидать. При ВИЧинфекции используют зидовудин (категория С) с 14 недели беременности.
Противорвотные средства. Лечение необходимо начинать с препаратов витамина B6 (категория А) (пиридоксин, пиридоксаль фосфат). В случае неэффективности применяют метоклопрамид, который относительно безопасен.
Доксиламин и хлорпромазин противопоказаны в последние недели беременности. Данные препараты могут стать причиной пороков развития плода.
Противосудорожные средства. Среди антиконвульсантов самый безопасный препарат - магния сульфат. Он не оказывает эмбриофетотоксического действия, служит препаратом выбора при лечении эклампсии. При эпилептических судорогах возможно применение карбамазепина, клоназепама, этосуксимида (категория С). Данные препараты обладают доказанным тератогенным эффектом, связанным с поражением нервной трубки плода, повышают опасность кровотечений у плода. Противопоказаны: вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, так как обладают выраженными тератогенными свойствами.
Седативные и снотворные средства. Наиболее приемлемы из этой группы буспирон и золпидем. Применение бензодиазепинов (диазепам, оксазепам, хлордиазепоксид) нежелательно, так как повышает риск развития пороков развития плода (расщепление твёрдого нёба, верхней губы, нарушение нервного развития). Использование бензодиазепинов может привести к лекарственной депрессии плода, новорождённого. Длительное применение высоких доз данных препаратов при доношенной беременности может повлечь возникновение лекарственной зависимости у плода. Барбитураты противопоказаны (см. «Противосудорожные средства»).
Седативным и снотворным эффектом обладают многие лекарственные растения, которые можно применять, в том числе с целью обезболивания родов. В сборы включают: листья мяты перечной, листья вахты трёхлистной, корень валерианы, соплодия хмеля, цветки ромашки, семена тмина, плоды фенхеля, траву пустырника. Рекомендовано назначение БАД (кавакава, масло примулы вечерней, экстракт гингко билоба, готу кола).
Антидепрессанты. Многие антидепрессанты считают тератогенами, включая амитриптилин (категория D), кломипрамин (категория С), имипрамин (категория D), нортриптилин (категория D). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) противопоказаны при беременности. Относительно безопасным можно считать флуоксетин - ингибитор обратного захвата серотонина. Его можно применять в первом триместре беременности. Применяют новые антидепрессанты: сетралин (категория В), пароксетин (категория В). Пока нет данных о том, что они повышают риск врождённых пороков развития плода.
Практически любое лекарственное средство прямо или опосредованно через материнский организм оказывает влияние на развитие плода. Фармакологическое и тератогенное действие большинства лекарств на плод изучено недостаточно. Поэтому к ним необходимо относиться как к потенциально опасным.
В условиях нарастающей полипрагмазии (необоснованного назначения комбинаций лекарственных веществ) необходимо помнить, что даже вне беременности назначение 1–5 препаратов приводит к развитию нежелательных эффектов у 5% пациентов, при одновременном применении 15 медикаментов осложнения наблюдают у 54% больных.
Ситуация усугубляется во время беременности.
Клиницисты, которые назначают лекарственные средства беременным, должны следовать следующим рекомендациям:
· стараться избегать любых лекарств во время I триместра беременности;
· отдавать предпочтение монотерапии, используя препараты короткого действия;
· отдавать предпочтение местному лечению, если это возможно;
· использовать минимальные дозы наиболее безопасного препарата;
· использовать лекарственное средство, если польза от него превосходит возможный риск для плода;
Врач, назначая лекарства беременной, берёт на себя большую ответственность за жизнь, здоровье матери и её ребёнка.
(по книге доктора О.А. Мазура "Капилляротерапия излечивает 95% болезней")
По данным современной отечественной и зарубежной медицинской статистики, значительное количество женщин имеют на момент беременности или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, то есть заболевания внеполовой сферы, напрямую не связанные с органами деторождения. Согласно тем же данным, до 80 % женщин за этот период принимают хотя бы один фармакологический препарат. В среднем, по данным зарубежных специалистов, каждая беременная женщина принимает 4 лекарственных вещества, не считая витаминов и препаратов железа.
Хорошо известно, что многие лекарства проникают через фетоплацентарный барьер и создают реальные концентрации в плазме крови развивающегося плода, что может негативно сказаться на его развитии. Слабость функции элиминирующих (выводящих токсины) органов будущего ребенка может вызвать фетотоксический (отравляющий плод) эффект при применении даже относительно безобидного для взрослого организма лекарства. Неправильно назначенное лечение может испортить всю дальнейшую жизнь человека после его рождения.
Врачи, назначающие фармакологические препараты беременным женщинам, должны знать и учитывать следующие важнейшие моменты:
- основные периоды внутриутробного развития организма;
- эмбриотоксическое (отравляющее зародыш), тератогенное (вызывающее уродства) и фетотоксическое действии лекарственных препаратов;
- метаболизм (превращение в организме) медикаментов у беременных;
- переход лекарств через плаценту и околоплодные воды;
- метаболические особенности развивающегося плода;
- основные периоды внутриутробного развития и воздействие лекарственных средств на будущего ребенка.
Как известно, человеческий организм в начальном периоде своего развития проходит три этапа:
- Период бласто- и эмбриогенеза;
- Период плодового развития;
- Период новорожденности.
Поэтому лекарственные средства, применяемые беременной женщиной, могут вызвать три варианта воздействия на организм будущего ребенка: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.
Эмбриотоксическое действие
Эмбриотоксическое действие возникает в первые три недели после оплодотворения яйцеклетки и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации в нее плодного яйца) и питающиеся маточным секретом. Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие фармакологические вещества: гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы углеводного (йодацетат) и белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, фторосодержащие вещества, антимитотические средства (колхицин и др.), никотин. Если зародыш человека продолжает развиваться в чреве матери, следовательно, он не поврежден.
Тератогенное действие
Тератогенное действие может развиться с третьей до десятой недели беременности (но многие специалисты справедливо предлагают продлить границы опасного периода до 12-й недели беременности) и приводит к различным нарушениям нормального развития плода, возникновению аномалий его внутренних органов и систем. Вариант порока зависит от срока беременности, от того, какие органы закладываются и интенсивно формируются у зародыша в период приема лекарственного средства. Считается, что наиболее опасный период для развития больших пороков, то есть для проявления тератогенности лекарственного препарата, — это 3-10-я неделя внутриутробного развития, что соответствует приблизительно 5–12-й неделе после первого дня последней менструации. Следовательно, тератогенное действие наиболее вероятно вскоре после имплантации яйцеклетки в стенку матки, то есть когда женщина часто еще не знает, что она беременна.
Вероятность развития порока у зародыша зависит не только от назначаемого беременной женщине фармакологического препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 или старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования органов элиминации (выведения) лекарств, дозы препарата, длительности его назначения, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока.
По степени опасности развития тератогенного эффекта исследователи делят лекарственные средства на три группы.
К 1-й группе веществ, черезвычайно опасных для развивающегося плода и поэтому абсолютно противопоказанных беременным женщинам, относятся: талидомид, антифолиевые препараты (метотрексат, триметоприм, ко-тримоксазол), андрогены, диэтилстильбэстрол и гормональные пероральные противозачаточные средства. Прием последних рекомендуют прекращать не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.
Ко 2-й группе несколько менее опасных для плода средств относят лекарственные препараты, назначаемые страдающим эпилепсией, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, и некоторые другие. Хронически протекающие заболевания сами по себе, безусловно, являются фактором, предрасполагающим к возникновению тератогенного эффекта. Однако велика и потенциальная опасность тератогенного действия фармакологических средств этой группы, к которой принадлежат: противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал, вальпроевая кислота), алкилирующие противоопухолевые препараты (эмбихин, допан, сарколизин, хлорбутин), пероральные (применяемые внутрь) противодиабетические средства, а также этанол (этиловый спирт) и прогестерон.
К 3-й группе отнесены препараты, вызывающие пороки развития при предрасполагающих к этому условиях: I триместр беременности, юный или «пожилой» возраст беременной, высокие дозы лекарственного препарата и т. д. Эту группу лекарственных средств составляют: салицилаты, антибиотики групп левомицетина и тетрациклина, противотуберкулезные средства, хинин, имизин, фторотан (опасен для беременных женщин - работников анестезиологических отделений), антагонисты витамина К, мепротан, нейролептики, мочегонные средства, анаприлин.
Фетотоксическое действие
На поздних сроках беременности органы плода в основном сформированы, поэтому фармакологические средства уже не могут вызвать у него больших анатомических дефектов. Повреждение может проявиться в недоношенности, повреждении тканей, заторможенной или нарушенной функции какого-либо органа или нарушенной поведенческой реакции. Назначение беременной гормонов, андрогенов или прогестагенов сопровождается маскулинизацией плода. Йодиды, литий и антитиреоидные средства, применяемые в больших дозах, провоцируют развитие у него зоба. Тетрациклины нарушают развитие зубов и костей; хинолоны нарушают развитие хряща. Ингибиторы простагландинсинтетазы (ацетилсалициловая кислота и индометацин) могут замедлять наступление родов, а у плода вызывать нарушение функции сердечно-сосудистой системы, так как простагландины участвуют в поддержании проходимости артериального протока у плода, расслабляя его мускулатуру.
Фетотоксическое действие возникает вследствие чрезмерно выраженного и характерного для данного лекарства фармакологического воздействия на плод (чаще в последние недели беременности) или специфического для лекарства нежелательного эффекта. Например, назначение индометацина беременной женщине приводит к закрытию артериального протока у ее плода до наступления родов; бета-адреномиметики нарушают у плода углеводный обмен; аминогликозидные антибиотики оказывают на плод ототоксическое действие, то есть поражают ткани и функции внутреннего уха. Клинический опыт показывает, что назначение некоторых лекарственных средств беременным может привести к развитию перинатальной (связанной с родами) патологии и даже гибели плода или новорожденного ребенка.
Лекарства перед родами
Лекарственные препараты, применяемые накануне родов, могут вызывать негативные фармакологические эффекты в постнатальном (послеродовом) периоде. Например, затруднение дыхания через нос, сонливость, затруднения при кормлении ребенка проявляются при использовании резерпина. Антибиотик левомицетин вызывает у новорожденных сосудистый коллапс и нарушения кроветворения, так как у них он не коньюгируется. Сосудорасширяющие средства провоцируют снижение кровоснабжения матки и плода. При использовании бета-блокаторов может отсутствовать реакция плода на гипоксию. Сульфаниламидные препараты вытесняют билирубин из его связи с белками плазмы, в следствие чего ребенок рождается с желтухой. Антикоагулянты и антиагреганты повышают риск кровотечения. У детей, рожденных женщиной с зависимостью к опиоидным наркотическим средствам, может развиваться синдром отмены с проявлениями физического характера.
У детей, матери которых принимали в период беременности психотропные лекарственные средства, возможны изменения со стороны психики вследствие замедления развития центральной нервной системы. В частности, у таких детей в дальнейшем может быть затруднена обучаемость.
Отсутствие глубоких исследований, охватывающих большое количество лекарств, не позволяют дать четких рекомендаций по увеличению или уменьшению доз, поэтому большинству беременных препараты вводятся в обычных терапевтических дозах.
Лекарственные средства могут попадать в организм плода через плаценту (трансплацентарный путь) и амниотическую жидкость (околоплодные воды), которую он активно поглощает через свои трахеобронхиальное дерево и легкие, а также через желудочно-кишечный тракт. Для большинства фармакологических препаратов их накопление в амниотической жидкости невелико, однако некоторые создают значительные концентрации, например антибиотики ампициллин и оксациллин. Это их свойство используют при лечении внутриутробных инфекций плода.
Особенности обмена веществ у плода
Важную роль в процессах метаболизма (биохимического превращения) лекарств играет функция печени, которая у плода является незрелой как в функциональном, так и в морфологическом отношении. Функциональное созревание печени у плода и появление в ней ферментов, метаболизирующих лекарства, происходит параллельно с гистологическим (тканевым) созреванием до момента его рождения. Однако полноценный метаболизм возможен только в процессе послеродового развития. Недостаточная инактивация лекарственных средств печенью плода приводит к тому, что ряд лекарств (барбитураты, наркотические анальгетики, антикоагулянты непрямого действия и многие другие) оказывает на плод более выраженное токсическое действие, чем на материнский организм.
Эмбриотоксическое действие. Это способность исследуемого вещества отрицательно действовать на развивающиеся эмбрионы. В медицинской токсикологии эмбриотоксическое действие изучают на самках белых крыс, которым в течение всей беременности вводят внутрь через зонд или дают с кормом препарат. На 17-19-й день беременности, начало которой устанавливают по результатам исследования вагинальных мазков, крыс убивают, подсчитывают число плодовместилищ, желтых тел в яичниках, живых и мертвых плодов. Сравнивая результаты этих исследований в опытной и контрольной группах, устанавливают степень эмбриотоксической активности препарата. Часть беременных крыс из опытных групп оставляют для родов, при этом учитывают продолжительность беременности, число плодов, их массу, длину туловища новорожденных крысят, их развитие (увеличение длины и массы за определенный срок, время открытия глаз, покрытия шерстью, начала самостоятельного передвижения по клетке и поедания корма). Кроме того, учитывают выживаемость крысят, распределение их по полу. При этом отмечают: избирательную эмбриотоксичность - эффект проявляется в дозах, не токсичных для материнского организма; общую эмбриотоксичность - проявляется одновременно с развитием интоксикации организма матери; отсутствие эмбриотоксичности - эффект не отмечается при признаках интоксикации материнского организма (Медведь, 1968).
Каких-либо методических подходов к определению эмбриотоксических свойств препаратов ветеринарного назначения нет.
I la первых этапах, по-видимому, целесообразно в качестве модели использовать также белых крыс, так как опыты на сельскохозяйственных животных затруднительны из-за продолжительных сроков беременности и сравнительно небольшого числа особей в помете (за исключением свиней). В том случае, если будет установлено, что исследуемые соединения обладают общей или избирательной эмбриотоксичностью, ставят опыты на животных, и прежде всего на свиньях. Препараты в зависимости от их целевого назначения и способа применения целесообразно давать с кормом, вводить внутримышечно или наносить накожно.
Тератогенное действие. Это такое действие, при котором нарушается формирование плода в период его эмбрионального развития. Проявляется оно в виде уродств. Тератология как наука получила развитие после случаев с талидомидом - лекарственным препаратом, широко применявшимся беременными женщинами в Западной Европе в качестве снотворного и седативного средства. В результате было зафиксировано рождение детей с врожденными пороками развития.
В медицинской токсикологии тератогенное действие пестицидов определяют на белых крысах. Для этого препарат животным вводят внутрь через 1 день в течение всей беременности. Часть животных опытных групп убивают на 17-20-й день беременности, часть оставляют до родов. При вскрытии убитых крыс определяют среднее число желтых тел на одну самку, нормально и ненормально развивающихся зародышей, а также резорбтированных плодов.
При естественных родах учитывают число родивших самок, народившегося потомства, в том числе мертворожденных, устанавливают среднюю массу потомства, длину туловища, конечностей и другие морфологические особенности (Медведь, 1969).
Тератогенное действие препаратов на сельскохозяйственных животных не изучают.
При проявлении тератогенного эффекта возможны следующие уродства: отсутствие головного мозга (анэнцефалия); недоразвитие головного мозга (микроцефалия); повышенное содержание цереброспинальной жидкости в желудочках головного мозга (гидроцефалия); мозговая грыжа (энцефалоцелия); расщепление первых дужек позвонков (спина бифида). Кроме того, возможны анормальности в других органах: отсутствие глаз (анофтальмия); наличие одного глаза (циклопия); заячья губа; волчья пасть; отсутствие конечностей (перамилия); отсутствие хвоста; укорочение хвоста и др.
Гонадотоксическое действие. При изучении гонадотоксического действия устанавливают влияние исследуемого препарата отдельно на половую сферу самок и самцов. Опыты проводят на белых крысах. На самках исследуют действие препарата на астральный цикл и овогенез, на самцах - на подвижность, морфологию, рези-стентность спермиев и сперматогенез.
Эстральный цикл определяют, исследуя мазки из влагалища. Для этого глазной пипеткой вводят во влагалище подогретый физиологический раствор (2-3 капли), несколько раз пропускают его через пипетку, а затем вводят обратно во влагалище. После этой процедуры с помощью предметных стекол готовят мазки из влагалища, фиксируют их над пламенем и окрашивают в течение 1 мин 1%-ным водным раствором метиленовой сини. Мазок просматривают под микроскопом при малом увеличении.
Различают следующие основные стадии эстрального цикла:
Фаза проэструса (предтечки) продолжается несколько часов и характеризуется преобладанием в мазках эпителиальных клеток;
Фаза эструса (течки) продолжается 1-2 дня. В этой стадии в основном присутствуют ороговевшие полигональные клетки (чешуйки);
Метэструс (послетечка) имеет длительность 1-2 дня и характеризуется присутствием наряду с чешуйками эпителиальных клеток и лейкоцитов;
Фаза диэструса (фаза покоя между течками) характерна присутствием лейкоцитов и слизи. Продолжительность этой фазы равна половине всего цикла.
Изменение продолжительности стадий эстрального цикла или характера клеток на различных его стадиях является показателем действия исследуемого вещества.
Для изучения действия химического вещества на овогенез готовят гистологические срезы из яичников и определяют стадии развития фолликулов в опытных и контрольных группах животных.
При изучении гонадотоксического действия препаратов на самцов определяют соотношение подвижных и неподвижных форм спермиев, наличие патологических форм, их резистентность и фазы сперматогенеза (Медведь, 1969).
Мутагенное действие. Некоторые химические вещества нарушают передачу генетической информации, вследствие чего возможно появление мутантов - особей с признаками, не свойственными данному виду. Поэтому изучение мутагенных свойств пестицидов и других химических веществ - один из необходимых этапов токсикологического исследования. В ряде стран с этой целью используется скрининговый тест - тест Эймса. В качестве тест-организма используются отдельные штаммы бактерий группы сальмонелл, высокочувствительных к химическим мутантам. При наличии потенциальной мутагенности у исследуемого химического вещества происходит расщепление генов и резко возрастает количество колоний на плотной питательной среде. Однако мутагенность химического вещества, выявленная с помощью этого теста, не может быть признана абсолютной, так как высшие животные имеют мощные защитные системы, которые предохраняют клетки, ответственные за передачу генетической информации, от воздействия внешних факторов, в том числе и химических веществ. Во многих случаях под действием ферментных систем химическое вещество может быть детоксицировано, прежде чем оно достигнет «мишени».
Еще по теме ЭМБРИОТОКСИЧЕСКОЕ, ГОНАДОТОКСИЧЕСКОЕ, ТЕРАТОГЕННОЕ И МУТАГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ:
- Нежелательное действие лекарственных веществ. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Синдром отмены. Токсическое действие лекарств. Эмбриотоксичность. Тератогенность. Мутагенность. Канцерогенность.
- К вопросу об использовании микроядерного теста для оценки мутагенного действия раннего периода описторхозной инвазии на мышей
- ЯДОВИТЫЕ (ТОКСИЧЕСКИЕ) ВЕЩЕСТВА И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ
- МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ОБЪЕКТАХ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ, ТКАНЯХ ЖИВОТНЫХ И ПРОДУКТАХ ЖИВОТНОВОДСТВА
Из окружающей среды токсические элементы и их соединения мигрируют в различные экосистемы и по пищевым цепям, достигая больших концентраций в растениях и организмах животных разного уровня питания, попадают с пищей в организм человека.
Проникновение вредных веществ в тело человека может осуществляться непосредственно из воды и воздуха.
Большую роль в возникновении ВПР играют так называемые тератогенные факторы. Тератология - наука, изучающая причины возникновения, развития и профилактику врожденных пороков развития. Под термином «врожденные пороки» следует понимать стойкие морфологические изменения органа или всего организма, выходящие за пределы вариаций их строений. ВПР возникают внутриутробно в результате нарушения процессов развития зародыша или (много реже) после рождения ребенка, как следствие нарушения дальнейшего формирования органов.
Факторы окружающей среды, оказывающие повреждающее действие на эмбрион, называются эмбриотоксическими.
Тератогенные факторы в эмбриологии.
1. Физические факторы.
а) радиационное воздействие. Специфического комплекса пороков ионизирующее излучение не дает, однако, наиболее часто в таких случаях наблюдаются пороки нервной системы и черепа.
б) механическое воздействие. Возможно неправильное формирование органов плода (встречаются врожденные ампутации пальцев или стоп, сращивание отдельных органов и т.д.). В отдельных случаях может наблюдаться смерть плода.
2. Химические факторы.
Данные литературы о значении того или иного химического фактора в происхождении ВП исключительно противоречивы, а иногда и явно ошибочны.
Причины таких ошибок связаны главным образом с ретроспективным характером исследования, отсутствием адекватного контроля и большой возможностью сочетания рождения ребенка с ВП и воздействием на беременную женщину различных химических веществ. Все исследователи солидарны в том, что новые химические вещества, включая и медикаменты, прошедшие испытания на животных, до клинической апробации на тератогенность беременным женщинам лучше не назначать.
Но если применение лекарственных препаратов необходимо, то следует учитывать химическое строение вещества, его способность преодолевать плацентарный барьер, суммарную и одноразовую дозу введенного в организм беременной вещества, скорость распространения вещества.
Большое значение имеет доза вещества. Важно и то, как вводится медикамент: дробными дозами и неоднократно или за короткий отрезок времени получена «ударная» доза препарата. Дело в том, что некоторые препараты при хроническом применении стимулируют выработку метаболических ферментов, в результате чего эти препараты быстро выводятся из организма и не достигают концентрации, при которой возможен тератогенный эффект. Для некоторых гормонов известна обратная зависимость: длительное применение малых доз дает больший тератогенный эффект, чем однократная суммарная доза.
Тератогенное действие лекарственных веществ.
Из группы транквилизаторов тератогенная активность на эмбрионы человека доказана лишь для талидомида и диазепама. Талидомид – малотоксичный для взрослого организма препарат, введенный в организм беременной женщины приводит к нарушениям в строении верхних и нижних конечностей плода, к аномалиям наружного уха и глаз. Нарушения при этом внутренних органов редки, чаще других наблюдаются пороки желудочно-кишечного тракта, сердца и почек.
Диазепам значительно увеличивает частоту рождения детей с расщелиной губы и неба.
К тератогенам следует отнести и некоторые противосудорожные препараты, приводящие в организме к дефициту фолиевой кислоты, которая принимает активное участие в синтезе нуклеиновых кислот и нуклеотидов.
В случае приема варфарина у детей наблюдались нарушения строения носа, изменения в строении зрительных нервов, задержка развития.
Химические вещества, применяемые в быту и промышленности. Наибольший интерес исследователей привлекал алкоголь.
На значение хронического алкоголизма матери в происхождении врожденных пороков указывалось давно. Еще в 1959 г. Л.А. Богданович писал о том, что у женщин, которые хронически употребляют спиртные напитки, дети в 34,5 % случаев рождаются недоношенными, в 19 % - физически ослабленными и 3% случаев наблюдаются ВП развития. В таких случаях дети рождаются с дефицитом роста, массы тела, общей задержкой физического и психического развития. Наблюдалась частая поражаемость центральной нервной системы. Нередки пороки сердца и почек.
Причинно-следственная связь курения с врожденными пороками не установлена, однако известно, что масса тела новорожденных у курящих матерей ниже, чем у некурящих, чаще разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты. Это все объясняют прямым воздействием никотина на кровеносные сосуды матери и изменением состава крови матери.
Широко применяемые в промышленности и сельском хозяйстве бензин, бензол, фенолы, окись азота, многие ядохимикаты, а также свинец и пары ртути обладают эмбриотоксическими свойствами. Воздействие их может вызвать смерть плода или рождение ослабленного ребенка.
Наркотики. Вещества разных химических групп оказывают неодинаковое действие на организм матери, а как следствие и на плод. Опиаты (морфин, запрещенный к применению, героин) влияют мозаично (одни центры активизируют, другие тормозят). Кокаин, препараты конопли вызывают галлюцинации. При введении морфина и его аналогов сильно угнетается дыхательный центр, нередки смерти от остановки дыхания.
Диоксин – это ядовитое вещество, обладающее сильным иммунодепрессантным, мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием. Риск заражения есть даже при осуществлении обычных бытовых процессов – кипячении водопроводной воды, стирке белья и употреблении блюд из жирного мяса.
Попадая с водой, пищей или воздухом в организм человека, яд вызывает серьезные нарушения процессов обмена, деления клеток, работы иммунной и эндокринной систем. Он стимулирует развитие злокачественных опухолей, пагубно воздействует на репродуктивную сферу у мужчин и женщин, поражает эмбрионы и становится причиной уродств и недоразвитости новорожденных.
Что такое диоксин?
Диоксины – группа сложных соединений, относящихся к хлористым производным органической химии. Это экотоксикант – вещество, образующееся исключительно в результате деятельности человека и противоестественное для окружающей среды. Относится к группе ксенобиотиков и является синтетическим кумулятивным ядом – накапливается в жировых клетках организма и очень медленно выводится. Период полураспада – от 7 до 11 лет.
Скопление яда в организме крайне отрицательно влияет на здоровье и приводит к тяжелейшим заболеваниям – раку, мутациям эмбрионов, хлоракне, поражениям печени, «химическому СПИДу».
Доза яда, вызывающая летальный исход, в тысячи раз меньше летальной дозы некоторых отравляющих веществ, применяемых в условиях боевых действий – например, зарина, зомана, табуна.
Образование и механизм токсического действия
Диоксины выделяются в результате взаимодействия хлористых соединений с органическими при высоких температурах. Чаще всего подобное происходит в промышленности – яды появляются в отходах и сточных водах предприятий металлургической, целлюлозно-бумажной, химической отрасли.
Известным примером глобального выброса диоксинов стала техногенная катастрофа в 1976 году в итальянском городе Севезо, на одном из химических предприятий которого произошел выброс облака яда в окружающую среду. В результате много лет после катастрофы в близлежащих городах рождались дети с болезнями и мутациями, а число патологий и смертность увеличились в разы.
Хлорфенольные пестициды часто используют для обработки растений от вредителей, а также для дефолиации. Если загорится лес, обработанный такими гербицидами, в атмосфере значительно увеличится концентрация диоксинов. Примером является дефолиация лесов во время Вьетнамской войны, когда после применения смеси синтетического происхождения Agent Orange пострадало целое поколение вьетнамцев.
Кроме того, по всему миру до сих пор существует много несанкционированных свалок. При сжигании техногенного мусора в воздух попадает большое количество отравляющих веществ.
Образуются ли диоксины при кипячении воды?
При кипячении чистой природной воды количество образующихся ядовитых веществ ничтожно мало. Оно гораздо выше при использовании воды из-под крана, содержание хлора в которой достаточно велико. Образование диоксинов при ее кипячении влечет за собой плохое самочувствие, слабость, снижение иммунитета.
Пути проникновения в организм
Диоксин поступает в организм человека с воздухом, водой и пищей, практически не имея преград. При вынашивании ребенка он попадает с плацентарной жидкостью. Значительное превышение уровня опасного соединения обнаруживается в воздухе городов и поселков, окружающих промышленные предприятия и находящихся на крупных автострадах. Лучшая среда для оседания этого вещества – жировые клетки.
Самые распространенные источники токсина среди пищевых продуктов:
- жирное мясо (свинина, баранина и др.);
- куриные яйца;
- жирная рыба (сельдь, сом и т. д.);
- молоко и молочные продукты;
- листовые растения.
Кроме того, при стирке хлорсодержащие средства контактируют с органическими соединениями на одежде, вследствие чего образуются яды.
У вещества нет запаха и вкуса, оно прозрачно, поэтому очень сложно понять, что произошло отравление.
Признаки интоксикации
В повседневной жизни, при отсутствии техногенных катастроф, диоксины накапливаются в человеческом организме долгие годы. При отравлении ими, носящем хронический характер, наблюдаются:
- Появление хлоракне – специфических воспалений кожных покровов.
- Нарушение работы эндокринной и нервной систем.
- Поражение покровов тканей и оболочек внутренних органов.
При значительном количестве отравляющего вещества появляются симптомы острой интоксикации:
- В течение первых 2-4 дней – слабость, головокружение и легкая тошнота.
- Покраснение и зуд кожи, возникновение рубцов в массовом порядке, хлоракне, пигментные пятна на веках и за ушами.
- Постоянная головная боль, ухудшение зрения.
- Снижение аппетита и, как следствие, потеря до трети массы тела.
- Сильная раздражительность, сонливость.
- Кашель, одышка, отхождение мокроты.
- Замедление регенеративных процессов кожных покровов: появившиеся раны на коже практически не заживают.
- Сильная отечность лица.
Если рассматривать каждый из симптомов в отдельности, легко можно перепутать отравление диоксинами с другими заболеваниями. Для установления правильной клинической картины необходимо обращать внимание на все признаки в совокупности.
Медицинская помощь при отравлении
Важно! Специфического антидота к диоксинам не существует.
Одна из особенностей отравления диоксинами – неуникальность симптомов. В домашних условиях сложно определить, что причиной плохого самочувствия являются именно эти вещества. Поэтому прежде всего необходимо немедленно отвезти пострадавшего в стационар для сдачи анализов.
Последствия воздействия диоксина на организм
Отравляющее вещество не только самостоятельно вмешивается в нормальную работу клеток, повреждая их ферменты, но и усиливает действие прочих токсинов – нитратов, хлорфенолов, и ртути. Организм становится более восприимчивым к воздействиям ионизирующей радиации.
Основные последствия интоксикации:
- Снижение иммунитета из-за нарушения деления клеток, вплоть до «химического СПИДа».
- Развитие злокачественных опухолей.
- Сбои в работе эндокринной системы, расстройство процессов обмена.
- Увеличение риска бесплодия либо появления детей с серьезными проблемами развития и даже мутациями.
Профилактика отравлений
Появление диоксинов связано с повсеместным загрязнением окружающей среды. Особенно опасны массовые сжигания пластмасс и загрязнение воды отходами предприятий. Избежать контакта с ядами невозможно, но можно снизить риск их поступления в организм.
Профилактические меры:
- Продукты растительного и животного происхождения желательно выбирать из ассортимента фермерских предприятий, расположенных в экологически чистых районах.
- Отказаться от приобретения продуктов питания импортного происхождения из-за большого количества нитратов и консервантов.
- Снизить употребление жирной пищи (свинины, сельди и т.п.).
- В домашних условиях не использовать для питья хлорированную воду.
- Избегать выбора места жительства рядом с заводами или фабриками, а также вблизи полигонов бытовых отходов.
